连环命案、私刑执法、预告杀人、以暴制暴...一群号称“神探”的团伙掀起了一场香港有史以来最邪恶的犯罪！患有精神疾病的“癫佬神探”李俊（刘青云 饰）为查真凶独闯犯罪现场！以“神探夫妇”陈仪（蔡卓妍 饰）和方礼信（林峯 饰）为首的重案组也开启了与杀戮赛跑的缉凶之路！敌友之间，正邪边缘，死亡审判的真相究竟是什么？真正的“神探”到底是谁？

从警十七年之久的王伟业（吴彦祖 饰），因为童年和家庭的原因，内心极度不安的他同时秉持着绝对的正义感，以致于其待人接物过程中矫枉过正，与同事交流多有不畅。在驻守急诊室的某个夜晚，伟业为某个急需稀有血型的重伤患者输血，谁知对方是作恶多端的银行抢劫团伙鬼王党的头目韩江（张家辉 饰）。伟业因此受到同事的谴责，而不久后韩江还偷偷溜走，旋即率领同伙犯下滔天大案，伟业的同事更在交火中火焚而亡。人在做，天在看，彪悍跋扈的韩江也从没想过自己会被欲望无情吞噬。另一方面，伟业的精神状况愈加令人堪忧，他拒绝接受心理辅导，宛如鬼魅一般执着地追踪韩江的同伙。 　　他见证着背叛与杀戮，也坐视内心强大信念的轰然垮塌……

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。　　1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。